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α1-抗胰蛋白酶缺乏症

概述
α1抗胰蛋白酶缺乏症(α1-antitrypsindeficiency,AATD)是一种常染色体共显性遗传病,是一种蛋白质缺陷性疾病。 α1- 抗胰蛋白酶(α1-Antitrypsin,AAT)又称α1-蛋白酶抑制剂(α1-Proteinaseinhibitor,α1-PI),是一种主要由肝细胞合成的重要的血浆蛋白,具有丝氨酸蛋白酶抑制剂作用。α1-抗胰蛋白酶缺乏症正是由于编码AAT蛋白的基因发生突变,使得体内可循环的正常AAT 蛋白浓度下降而引起的。常表现为肺气肿、慢性阻塞性肺疾病、新生儿肝炎、严重的肝脏疾病和肝功能衰竭等。
病因
门脉性肝纤维化和胆道增生(35%):
有广泛的门脉区纤维化,甚至类似肝硬化的表现,有明显的胆小管增生,6个月前黄疸消退,但肝,脾进行性肿大,变硬,以后有2例出现了门脉高压,但该类患者肝外胆管无异常。
小胆管发育不良(25%):
肝结构正常,有轻微肝细胞损伤,门区仅轻微纤维化,但胆管数明显减少,胆汁淤积散布在肝小叶内,临床经过为进行性黄疸,伴有瘙痒和高胆固醇血症。
肝细胞损伤(15%):
特点是肝细胞肿大,相对炎性细胞浸润轻,且多为单核细胞浸润,可伴或不伴有肝纤维化,可有淤胆,但门脉区无胆栓形成。
检查
AATD相关的肝脏疾病的临床表现
1、儿童时期肝脏病变临床表现
尽管大部分AATD患者只和单个基因的变异有关,但临床表现却有很大的不同。有一些新生儿出生后很快发展成胆汁淤积性黄疸和肝炎,称为新生儿肝炎综合征,这和先天性肝外胆道闭锁、囊性纤维化、宫内感染和其他情况不同。表现为黄疸、食欲缺乏、腹胀、体重增长缓慢和肝脾肿大;实验室检查可表现为总胆红素和结合胆红素、谷丙转氨酶、谷草转氨酶升高,低白蛋白血症、维生素K缺乏或肝脏合成功能下降等所致的凝血障碍。婴儿AAT缺乏症肝活检表现多样,包括巨细胞变、小叶性肝炎、显著的脂肪变、纤维化、肝细胞坏死、小胆管缺失或增生等。幼儿AAT缺乏症可表现为生长发育迟滞、食欲缺乏或肝大。一部分儿童在新生儿晚期或儿童期呈现不明原因的转氨酶升高、肝肿大,偶有患儿出现肝硬化或急性肝功能衰竭,极罕见的情况下,AATD患儿不进食或生长发育不良。患儿发展成肺气肿一般需要10年的时间,因此儿童时期一般看不到肺气肿表现,但是患儿容易患哮喘病。
2、成人患者肝脏疾病临床表现
大部分成年的AATD患者肝功能检测基本正常或轻微异常,没有任何症状。也可以表现为肝酶不正常,但无症状,可以发展到肝硬化或肝癌。肝脏是AATD患者仅次于肺脏外的第二种受累器官。AATD患者行尸检发现43%的患者存在肝硬化,28%的患者已经发展到肝癌。因此罹患AATD是成年人肝癌发生的高危因素。AATD相关的慢性活动性肝炎或肝硬化,常伴咳嗽、气急及反复肺部感染等肺气肿表现。病情进展时表现为血清胆红素增加,ALT、碱性磷酸酶升高,血清白蛋白降低等。
AATD患者的呼吸道临床表现
由基因突变引起的AAT缺乏导致肺泡组织受损,最终导致COPD、肺气肿的形成。对于内科医生来讲最大的挑战是AATD可以导致同哮喘或COPD相似的临床症状,肺部疾病最早期的症状,包括气短、咳嗽、咳大量痰、运动功能下降和喘息。症状可以不定时发作,但是,喘息是主要的症状,患者经常被诊断成哮喘病。吸烟或经常被动吸烟可以加快肺部症状的出现和肺部的损伤。众多实验结果显示,AAT相对缺乏引起的蛋白酶-抗蛋白酶系统失衡是肺气肿致病的真正原因,但也有学者认为此类患者血清AAT数量并未减少,而是表现为功能不足。肺气肿是AATD相关的最常见的疾病,一般在早期(40~50岁)发病,主要影响肺基底部全小叶,出现不对称的病理变化。发展为肺气肿有3个危险因素:气道高反应性、反复感染和家族遗传因素。AAT多聚体的形成在肺气肿的进展中发挥重要作用,它可以加速肺部的炎症反应。多聚体主要在较低的pH环境下形成,而吸烟可造成轻度酸性环境,加速多聚体的形成,造成肺组织的损伤。研究结果显示,AATD也与肺癌的患病风险有很大关系,大多肺癌患者体内存在AAT变异蛋白和中性粒细胞弹性蛋白酶启动子区域的多态性。吸烟可以增加患病的风险,通过诱导肺组织的炎症反应和氧化应激,促进肺组织的炎症细胞释放蛋白水解酶,使蛋白水解酶与抗蛋白水解酶失衡,引起肺组织的损伤。
诊断
诊断本病可依靠有家族史,同时伴有肺气肿或反复肺部感染,纸上蛋白电泳发现α1-球蛋白缺乏,可作正常α1-AT含量测定,Pi表型分析来确诊,肝穿刺活组织检查可见肝细胞充满大小不等球形红色小体,PAS染色呈阳性反应,无须鉴别。
预防
α1-抗胰蛋白酶缺乏症西医治疗
目前尚无特效疗法,因而最好的办法是避免α1-AT缺乏症的发生。父母为Pizz杂合子,其子女有225%的可能出现Pizz表型,在15~17周胎龄时,直接取胎儿脐血作Pizz表型分析,对具有发病危险的胎儿终止妊娠有肯定的价值。
AATD相关肝脏疾病的治疗
建议评估患者的肝脏疾病进展的情况,明确有无门静脉高压和肿瘤。AATD患者的门静脉高压或肝硬化的管理同其他原因引起者相同:如肿瘤的筛查、食管静脉曲张的管理和其他的控制疾病进展的策略(限制酒精摄入、避免肝脏毒性物质的暴露、控制体重等)。患者建议接种甲型和乙型肝炎疫苗,以降低感染后发展成慢性肝炎的风险。目前研究的治疗AATD的方法主要集中在阻止异常蛋白多聚体的形成、增加ATZ蛋白的分泌和增加细胞内ATZ蛋白的降解等方面。另外采取一些非特异性的方法减轻肝脏炎症和纤维化。最有希望的治疗方法是通过刺激肝细胞自噬来降低多聚化ATZ蛋白的聚集,研究表明卡巴咪嗪和西罗莫司在转基因鼠中可以刺激自噬和减轻ATZ相关的肝纤维化。AATD患者若发展到失代偿期肝硬化或早期肝细胞癌时可以进行肝移植治疗,预后与其他因素所致肝病患者的肝移植相同。肝移植后受者的AAT表型和供者相同,表达正常水平的AAT。肝移植后也可以阻止或延缓AATD患者的肺脏疾病的进展。
AATD相关呼吸系统疾病的治疗
尽管AATD尚没有办法治疗,但早期诊断很重要,因患者可以通过调整其生活方式减少发展成哮喘的风险,也可以通过现有的治疗获益。治疗包括禁烟、吸入支气管扩张剂、使用皮质类固醇和吸氧。一般这些患者有正常免疫反应,建议注射抗流感和肺炎双球菌疫苗,增强抵抗力。惟一特异的治疗是外源性补充AAT的治疗,就是注入同血浆中的AAT一样的外源性蛋白酶抑制剂,其目的是使血浆AAT水平维持在有效的保护范围之上,通常大于11μmol/L。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症中医治疗
当前疾病暂无相关疗法。

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